Inflamació i patologia

 

ÍNDEX 

1. Mecanismes defensius i patologia.
	1.1 Les integrines en la migració transendotelial.
		1.1.1 Quins són els tipus cel·lulars transmigradors?
		1.1.2 Ón es produeix la migració transendotelial?
		1.1.3 La migració transendotelial és un procés multietapa.
		1.1.4 L'expressió funcional de les integrines és una condició necessària per a la migració transendotelial dels leucòcits.
2. Processos patològics.
	2.1 Introducció.
	2.2 Deficiències congènites en integrines.
		2.2.1 Trombastènia de Glanzmann.
		2.2.2 Deficiència d’adhesió leucocitària de tipus I.
		2.2.3 Epidermòlisi ampul·lar juntural amb atrèsia pilòrica.
		2.2.4 Miopatia congènita.
	2.3 Integrines i malalties autoimmunitàries.
		2.3.1 Pemfigoide cicatricial ocular.
	2.4 Integrines i càncer.
		2.4.1 Introducció.
		2.4.2 Integrines i metàstasi.
Bibliografia.

 

 

 

1. MECANISMES DEFENSIUS I PATOLOGIES

1.1 Les integrines en la migració transendotelial

La migració transendotelial és el procés pel qual els leucòcits que es desplacen per la circulació perifèrica s'adhereixen de manera específica a les cèl·lules endotelials més immediates, hi estableixen una interacció dinàmica i complexa i, finalment, migren a través de l'epiteli (procés que es denomina diapedesi) i colonitzen el teixit més immediat. A banda d'aquest procés estàndard, també s'han de considerar altres variants que inclouen tant cèl·lules no hemàtiques com migracions inverses en els casos de cèl·lules mononuclears que migren cap a la limfa o dels precursors sanguinis en el compartiment hematopoètic del moll de l'os.

1.1.1 Quins són els tipus cel·lulars transmigradors?

a) Cèl·lules que migren des de la sang perifèrica fins als teixits:
	- Leucòcits (neutròfils, eosinòfils, basòfils, monòcits, limfòcits).
	- Cèl·lules mare hematopoètiques pluripotents.
	- Precursors de les cèl·lules encebades.
	- Nombrosos tipus cel·lulars metastàtics.
	- [Cèl·lules precursores endotelials].
b) Cèl·lules que migren des dels teixits fins a la sang perifèrica i/o fins als capil·lars limfàtics:
	- Leucòcits (neutròfils, eosinòfils, basòfils, monòcits, limfòcits B) en el moll de l'os.
	- Limfòcits T all timus.
	- Cèl·lules mare hematopoètiques pluripotents i unipotents.
	- Cèl·lules precursores de les cèl·lules encebades.
	- La majoria de línies cel·lulars que tenen capacitat metastàtica.
	- Cèl·lules derivades de la línia mononuclear.

1.1.2 On es produeix la migració transendotelial?

a) Vènules postcapil·lars
	La migració de leucòcits té lloc en aquests segments de l'arbre vascular, encara que sembla que també hi ha una participació minoritària dels capil·lars. Aquesta migració es produeix tant de manera constitutiva en la renovació de les cèl·lules d'origen hematopoètic i residents en altres teixits, com de manera localment regulada quan es produeix un senyal proinflamatori. Probablement, sense negligir el paper dels capil·lars, aquestes vènules també constitueixen el lloc més actiu de migració de cèl·lules tumorals durant les últimes etapes de la metàstasi.
b) Vènules postcapil·lars d'endoteli cúbic (HEV)
	Es localitzen en els òrgans limfoides secundaris i hi faciliten la migració (homing) de limfòcits circulants, per tal de promoure la presentació d'antígens i l'activació dels limfòcits.
c) Vènules postcapil·lars de les mucoses i les glàndules
	Són les encarregades del drenatge dels teixits conjuntius associats a mucoses (làmina propia) i a glàndules. Faciliten la migració específica dels limfòcits productors de les immunoglobulines de secreció (IgA) i dels que s'integren en l'epiteli mateix(limfòcits intraepitelials, IEL)
d) Sinus venosos del moll d'os
	És la regió vascular per la que es produeix l'alliberament de les cèl·lules sanguínies i dels precursors (cèl·lules mare i progenitores) a la circulació perifèrica. A més, facilita la colonització (homing) del moll de l'ós a partir de cèl·lules mare o progenitores circulants.
e) Capil·lars limfàtics
	Les cèl·lules de la línia mononuclear tenen capacitat per migrar des del teixit conjuntiu cap a la limfa un cop aquelles han estat activades per la fagocitosi de potencials antígens.

1.1.3 La migració transendotelial és un procés multietapa

De manera convencional, la migració cel·lular que té lloc després d'un estímul inflamatori constitueix el prototipus fisiològic de referència. El desenvolupament més complex dela seqüència temporal és la següent: Etapes en la migració transentotelial

1. Marginació Desplaçament radial de les cèl·lules circulants cap a les parets del vas on interacciona amb els dominis apicals de les cèl·lules endotelials. Aquesta interacció és afavorida tant per l'augment de la viscositat hemàtica local associada a la inflamació, com per la pèrdua d'expressió de FasL per l'endoteli. 2. Adhesió dependent de selectines (Adhesió dèbil) L'alentiment del flux hemàtic afavoreix la interacció entre les selectines E (CD62E) i P (CD62P), l'expressió funcional de les quals per l'endoteli es produeix a conseqüència del senyal inflamatori, i els seus cotrareceptors, antígens del grup Lewis, expressats de manera constitutiva pels leucòcits. 3. Rodolament L'adhesió dèbil produeix la reducció de la distància entre leucòcit i endoteli, i d'aquesta manera afavoreix el reconeixement pels receptors leucocítics de les quimiocines expressades ex novo per la cèl·lula endotelial en el seu domini apical. La via de senyalització associada a aquests receptors té com a diana l'activació de les integrines de la familia β2 (CD18), que són expressades de manera específica i constitutiva pels leucòcits. Algunes integrines de la familia β1 (CD29), presents a eosinòfils, monòcits i alguns limfòcits, també poden ser activades en aquesta etapa. El trànsit gradual entre l'adhesió dependent de les selectines a la dependent de les integrines es duu a terme necessàriament a través del desplaçament, per rodament, dels leucòcits sobre el domini apical de les cèl·lules endotelials. Aquest rodament es produeix a velocitats d'entre 3 i 150 m/s i, encara que la distància recorreguda és curta, el procés és necessari per intercanviar els efectors adhesius i adoptar un fenotip morfològic fibroblàstic . 4. Adhesió dependent d'integrines (Adhesió forta) Un cop activades, les integrines leucocítiques interaccionen en nombre suficient amb els seus contrareceptors, les immunoglobulines d'adhesió, ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102) i VCAM-1 (CD106), localitzades al domini apical de l'endoteli, i l'expressió de les quals és regulada pels factors proinflamatoris. La intensitat de l'adhesió es veu incrementada per l'augment de l'afinitat i l'avidesa de les integrines, i alhora es produeix un canvi en l'equilibri de l'activitat dels diferents membres de la família Rho i en els components dels complexos d'adhesió. Aquests factors promouen canvis en la morfologia (les cèl·lules s'aplanen i es reorganitza el citosquelet marginal) i moviments cel·lulars que afavoreixen la translocació de les cèl·lules a través de l'endoteli. 5. Diapèdesi (Translocació leucocítica) En el model estàndar, el leucòcit adherit fermament a la superfície endotelial organitza un lamel·lipodi que interacciona amb la regió interendotelial. La migració a través d'aquesta regió depèn, probablement, de la interacció entre la immunoglobulina PECAM-1 (CD31), expresada constitutivament per l'endoteli en aquesta zona, i la integrina αvβ3 localitzada en els leucòcits. Encara que també s'atribueix un paper regulador a la parella VCAM-1/α4β1, la via de senyalització derivada de l'activació de PECAM-1 seria la que, mitjançant un augment del Ca2+ intracel·lular, desorganitzaria temporalment les unions hermètiques i les adherents, i permetria la diapedesi dels leucòcits. Alternativament o cooperativament, la diapedesi també seria afavorida per l'activació de la metal·loproteasa MMP-2 leucocítica (i, probablement, MMP-3 i MMP-9) que degradaria alguns components dels complexos adhesius, com ara la cadherina VE. Recentment, s'ha demostrat in vitro que JAM-1, un component de les unions hermètiques endotelials, pot ser un contrareceptor per a la integrina αLβ2 leucocítica. La interacció entre tots dos, en desorganitzar les unions, també facilitaria la diapedesi. 6. Migració extravascular Un cop superada la barrera endotelial, el moviment dels leucòcits és doblement dependent de les integrines de la familia β1. En efecte, d'una banda, l'arribada al teixit conjuntiu perivascular depèn de l'expressió i activació de les metal·loproteases MMP-2 i MMP-9 per tal de relaxar la làmina basal degradant localment la xarxa de col·lagen IV. De l'altra, les integrines β1 ( i, minoritàriament, αvβ3) permeten l'adhesió a la matriu extracel·lular (col·lagen, fibronectina, laminina, vitronectina, etc ) i, en definitiva, la migració.

1.1.4 L'expressió funcional de les integrines és una condició necessària per a la migració transendotelial dels leucòcits

L'estat funcional, la densitat i la distribució de les integrines en els leucòcits són regulats tant per missatgers lipídics, citocines i quimiocines, com per d'altres molècules expressades a la membrana. Cada tipus de leucòcit presenta un patró específic d'integrines, la modulació del qual és dependent de temps i de senyals extracel·lulars i intracel·lulars. Per exemple, els monòcits expressen integrines β₁ i β₂, però quan es diferencien en macròfags expressen α_vβ₃. De manera semblant, els granulòcits expressen integrines β₂, però quan arriben a l'espai extravascular expressen β₁ i β₃ (VEURE CAPÍTOL SENYALITZACIÓ DEPENDENT D'INTEGRINES).

Hi ha quatre famílies d'integrines β expressades pels leucòcits, però la família β₂ és l'única que s'expressa de manera específica i constitutiva en tots els tipus leucocítics.

Integrines β₁ (CD29)

Les integrines β₁ constitueixen els antígens leucocítics VLA (very late lntigen). L'expressió dels dímers en leucòcits, per la majoria dels dímers que s'han descrit (α₁β₁, α₂β₁, α₃β₁, α₄β₁, α₅β₁, α₆β₁, α₉β₁), és regulada fonamentalment pels propis lligands dels dímers. Aquests contrareceptors són molècules de la matriu extracel·lular (col·làgens, laminina, fibronectina, tenascina, fibrinogen, etc), excepte α₄β₁ i α₉β₁, que reconeixen, encara que no de manera específica, la immunoglobulina endotelial VCAM-1. L'activitat funcional dels antígens VLA es desenvolupa, per tant, en l'última etapa de la migració, és a dir, la migració extravascular, encara que també podrien participar marginalment en la diapedesi.

En el cas de VLA-4 (α₄β₁), l'heterodímer expressat en limfòcits, eosinòfils, basòfils, cèl·lules NK i monòcits participa de manera cooperativa (o exclusiva) amb les selectines (selectina L en el cas de limfòcits) en les fases d'adhesió dèbil i rodament.

Integrines β₂ (CD18)

Les integrines β₂ són una família expressada específicament pels leucòcits. Inclou els dímers α_Lβ₂ (LFA-1, leukocyte function-associated antigen-1), expressats en tots els leucòcits; α_Mβ₂ (Mac-1, macrophage differentiation antigen-1; CR3, complement receptor type 3) i α_Xβ₂ (p150,95; CR4, Complement Receptor type 4) tots dos expressats per cèl·lules mieloides, encara que també per alguns subtipus de limfòcits i cèl·lules NK; i, finalment, α_Eβ₂, que és expressat en monòcits i macròfags. El paper cabdal que tenen les integrines β₂ en els processos defensius inflamatoris queda ben palès en les infeccions recurrents que pateixen els individus que presenten deficiència funcional específica (síndrome LAD I, leukocyte adhesion deficiency type I ), tal com es descriu en el capítol INTEGRINES I PROCESSOS PATOLÒGICS.

LFA-1 és l'únic membre de la família que té un pes important en l'acabament de l'etapa de rodolament i l'establiment de l'adhesió forta. S'expressa constitutivament a la membrana del leucòcit, però necessita l'activació per quimiocines (alternativament també l'activen citocines com ara IL-1, TNF-α ó IL-8 i alguns elements del complement), que resulta en un augment de l'afinitat i, especialment, de l'avidesa. Aquesta activació (vegeu CAPÍTOL SENYALITZACIÓ DEPENDENT D'INTEGRINES-Senyalització centrífuga "inside-out") facilita la interacció amb els contrareceptors, les immunoglobulines endotelials induïbles, ICAM-1 (que també és reconeguda per Mac-1), ICAM-2, ICAM-3, ICAM-4 i ICAM-5.

Els altres tres membres (α_Mβ₂, α_Xβ₂ i α_Eβ₂) desenvolupen, en general, funcions poc definides, entre les quals hi ha el reconeixement de fragments del complement, parets bacterianes, l'augment de l'activitat oxidativa i la reorganització del citosquelet d'actina.

Integrines β₃ (CD18)

Expressada de manera constitutiva en els leucòcits, forma l'heterodímer α_vβ₃, també anomenat receptor de la vitronectina i, estructuralment, proper al receptor α_IIbβ₃ de les plaquetes. Malgrat aixó, el reconeixement de la vitronectina no és específic (és reconeguda per altres receptors, com ara α_vβ₅) ni tampoc exlusiu, ja que, amb diferents afinitats, també reconeix el factor de Von Willebrand, el fibrinogen, l'osteopontina, la fibronectina, la laminina, la metal·loproteasa MMP2 i la immunoglobulina d'adhesió PECAM-1. A més, α_vβ₃ també és expressat per altres cèl·lules no hemàtiques, com és el cas de les cèl·lules endotelials i cèl·lules tumorals com ara els melanomes.

La funció desenvolupada per α_vβ₃ en els leucòcits és doble. D'una banda, la interacció amb PECAM-1 facilita la diapedesi i, de l'altra, és receptor funcional d'MMP-2, una de les gelatinases necessàries per al relaxament de la làmina basal i la migració extravascular.

Integrines β₇

Dos dels membres de la família, α₄β₇ i α_Eβ₇, són expressats de manera quasi específica per alguns subtipus de limfòcits que migren cap a les mucoses, especialment cap a la intestinal.

El receptor de la immunoglobulina d'adhesió MAdCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1) és α₄β₇. Aquesta adresina, juntament amb les dels nòduls limfàtics perifèrics (PNAd,s: CD34, GlyCAM-1 [glycosylation-dependent cell adhesion molecule-1], PCLP-1 [podocalyxin-like protein-1]) són els determinants endotelials més importants en la recirculació de limfòcits cap a òrgans específics. El lligand MAdCAM-1 és expressat per l'endoteli de les vènules postcapil·lars (HEV) del teixit limfoide associat al sistema digestiu, com també per les vènules que drenen la làmina propia. El reconeixement de MadCAM-1 pels limfòcits que expressen α₄β₇ és, per tant, determinant en el desenvolupament del teixit limfoide associat al sistema digestiu (GALT) i en la colonització de la seva mucosa, determinació que s'estén a altres òrgans com ara la glàndula mamària.

Una part dels limfòcits extravasats a les mucoses, els anomenats limfòcits intraepitelials (IEL, intraepithelial lymphocyte), acaben per travesar la làmina basal i situar-se entre les cèl·lules epitelials. La migració a partir de les vènules de la làmina pròpia és dependent del reconeixement de MadCAM-1 endotelial per l'α₄β₇ limfocítica, mentre que l'adhesió a l'epiteli depèn de la interacció entre l'α_Eβ₇ del leucòcit i la cadherina E epitelial. D'aquesta manera, s'estabilitza la localització del limfòcit a l'espai basolateral. Atès que es tracta de limfòcits T CD8⁺ i CD4⁺, se suposa que la seva funció rau en el control immunitari de primera línia, basat en la capacitat citolítica dels CD8⁺ i la coordinació de la resposta exercida pels CD4⁺ tant sobre la resta dels limfòcits de la mucosa com sobre els elements que la constitueixen.

 

2. INTEGRINES I PROCESSOS PATOLÒGICS

2.1 INTRODUCCIÓ

Com ha quedat palès en els capítols precedents, les integrines desenvolupen un paper clau en diferents processos fisiològics essencials, com ara l’embriogènesi, l’organogènesi i la funció tissular. Aquesta importància es posa de manifest en observar les greus conseqüències que les seves deficiències funcionals provoquen. En efecte, diferents experiments fets en ratolins, mitjançant tècniques de recombinació homòloga, mostren que la majoria de les deficiències congènites en integrines són letals durant el desenvolupament embrionari o l’etapa perinatal. En aquest capítol descriurem les principals malalties humanes originades com a conseqüència de les deficiències funcionals en integrines, tant si són deficiències de caràcter congènit com autoimmunitari.

 

2.2 DEFICIÈNCIES CONGÈNITES EN INTEGRINES

2.2.1 TROMBASTÈNIA DE GLANZMANN

La trombastènia de Glanzmann és una trombocitopatia congènita deguda a una deficiència quantitativa i/o funcional del receptor plaquetari del fibrinogen, la integrina α_IIbβ₃ (=GPIIb/IIIa =CD41/CD61), la qual cosa impossibilita la formació del trombe plaquetari. L’expressió clínica d’aquesta malaltia consisteix en trastorns hemorràgics d’intensitat variable que es manifesten de manera espontània a partir de la primera infància i que afecten, principalment, la pell i les mucoses. Les púrpures, epistaxis, gingivorràgies i menorràgies en són les complicacions més freqüents. Pel que fa a l’examen de l’hemostàsia, revela un temps de sagnia prolongat, retracció del coàgul inhibida i absència d’agregació plaquetària induïda amb agonistes fisiològics, com ara l’ADP, l’àcid araquidònic, el col·lagen i la trombina.

La trombastènia de Glanzmann és una de les coagulopaties congènites menys freqüents. No obstant això, en determinats grups ètnics on la consanguinitat és habitual, com ara els jueus iraquians, els àrabs israelites, les tribus nòmades de Jordània i els gitanos, pot arribar a ésser tan freqüent com l’hemofília A i la malaltia de Von Willebrand. Pel que fa als aspectes genètics, la trombastènia de Glanzmann pot ser deguda a mutacions que afectin qualsevol dels dos gens, ITGA2B i ITGB3, que codifiquen aquesta integrina. El patró d’herència és autosòmic recessiu, ambdós gens es localitzen al cromosoma 17 (17q21.32) i els heterozigots són asimptomàtics. Actualment, el nombre de mutacions identificades supera la cinquantena, la majoria de les quals són puntuals. Les que afecten la subunitat α_IIb predominen lleugerament. La majoria de les mutacions impedeixen la formació de l’heterodímer i d’aquesta manera n’impossibiliten l’expressió a la superfície plaquetària.

Diferents estudis mostren que la simptomatologia associada a aquesta malaltia és la mateixa amb independència de la subunitat afectada. Aquest fet pot resultar sorprenent, ja que si bé la subunitat α_IIb només és expressada pels megacariòcits i les plaquetes, la subunitat β₃ també és expressada per altres tipus cel·lulars, com ara les cèl·lules endotelials, els osteoclasts, els neutròfils, els monòcits i els macròfags. En aquests tipus cel·lulars, aquesta subunitat s’associa amb la subunitat α_v per formar l’heterodímer α_vβ₃, que intervé en diferents processos fisiològics, com ara l’angiogènesi, la reparació de ferides i la remodelació òssia. Malgrat això, els malalts deficients per a la subunitat β₃ no manifesten cap simptomatologia addicional. Aparentment, altres integrines podrien compensar aquesta deficiència. Els models animals de la malaltia confirmen aquestes troballes clíniques, si bé els ratolins β₃^-/- manifesten un increment de densitat òssia no evidenciat en la malaltia humana.

 

2.2.2 DEFICIÈNCIA D’ADHESIÓ LEUCOCITÀRIA DE TIPUS I

La deficiència d’adhesió leucocitària de tipus I és una immunodeficiència de caràcter congènit causada per un dèficit quantitatiu i/o qualitatiu de la subunitat β₂, que afecta l’expressió funcional de les integrines leucocitàries α_Lβ₂ (=LFA-1 =CD11a/CD18), α_Mβ₂ (=Mac-1 =CR3 =CD11b/CD18), α_Xβ₂ (=p150,95 =CD11c/CD18) i α_Dβ₂ (=CR4 =CD11d/CD18). En aquesta malaltia, les funcions leucocitàries (especialment les de neutròfils i monòcits) que depenen de les integrines esmentades, com ara l’adhesió i la migració transendotelial, així com la fagocitosi dels microorganismes opsonitzats, estan alterades greument (vegeu el capítol «Les integrines en la migració transendotelial»). Els malalts solen desenvolupar una leucocitosi crònica que contrasta amb l’absència de pus en els llocs d’infecció a causa de la incapacitat migratòria d’aquests tipus cel·lulars.

Segons la gravetat de la deficiència i de la simptomatologia associada, aquesta malaltia es pot categoritzar en dues formes clíniques, la greu i la moderada. En la forma greu, l’expressió funcional de les integrines és inferior a l’1 % del normal i els malalts sovint moren durant el primer any de vida. Les infeccions, d’origen bacterià, són molt greus i solen afectar la pell, les mucoses i els intestins. Són habituals el retard en la caiguda del cordó umbilical i el fet que la cicatrització de les ferides sigui deficient. Pel que fa a la forma moderada, es caracteritza per una expressió funcional de les integrines β₂ del 3 al 10 % dels nivells normals. Les infeccions són menys greus i de menor recurrència. La gingivitis i la periodontitis són les més comunes. És freqüent el retard en la cicatrització de les ferides.

La deficiència d’adhesió leucocitària de tipus I és una immunodeficiència infreqüent de prevalença desconeguda. No obstant això, hi ha el dubte que totes les formes moderades de la malaltia es diagnostiquin correctament. Pel que fa als aspectes genètics, és una malaltia autosòmica recessiva, i els heterozigots són asimptomàtics. La majoria de les mutacions identificades en el gen codificant per a la subunitat β₂ (ITGB2) són de tipus puntual. Aquest gen es localitza al cromosoma 21 (21q22.3).

Finalment, és interessant destacar que les complicacions infeccioses observades en ambdues formes clíniques de la malaltia són sovint de predomini bacterià, i les causades per virus i fongs són rares. Aquest fet indica que els limfòcits deficients en β₂ sí que conserven, a diferència dels neutròfils i els monòcits, les propietats adhesives i senyalitzadores. Aparentment les integrines β₁, conjuntament amb altres mecanismes compensatoris, són suficients per mantenir aquestes funcions limfocitàries.

 

2.2.3 EPIDERMÒLISI AMPUL·LAR JUNTURAL AMB ATRÈSIA PILÒRICA

Sota la denominació d’epidermòlisi ampul·lar juntural s’engloba un conjunt de malalties congènites de la pell originades com a conseqüència de mutacions en els gens que codifiquen determinats components estructurals dels hemidesmosomes, com ara la laminina 5, el col·lagen de tipus XVII i la integrina α₆β₄ (vegeu els capítols «Hemidesmosomes» i «Les integrines en l’epidermis de la pell»). La característica comuna de totes aquestes genodermatosis és l’aparició de butllofes i úlceres a la pell i les mucoses a causa de la manca de funcionalitat del complex hemidesmosòmic. Si l’origen de la malaltia radica en una deficiència quantitativa i/o funcional de la integrina α₆β₄ (receptor de la laminina 5), l’epidermòlisi va acompanyada d’atrèsia pilòrica congènita. Aquesta variant és freqüentment letal durant el primer any de vida, malgrat la correcció quirúrgica de l’oclusió intestinal. En les formes no letals, la fragilitat mucocutània sol ser menys greu i els signes de la malaltia no acostumen a manifestar-se fins al segon any de vida.

Pel que fa als aspectes genètics, l’epidermòlisi ampul×lar juntural amb atrèsia pilòrica es pot originar com a conseqüència d’una mutació en qualsevol de les dues subunitats que formen aquesta integrina, i el fenotip clínic dels malalts és semblant amb independència de la subunitat mutada. El patró d’herència és autosòmic recessiu. Mentre que el gen de la subunitat α₆, ITGA6, es localitza al cromosoma 2 (2q24.31), el que codifica per a la subunitat β₄, ITGB4, es localitza al 17 (17q25). La majoria de mutacions que s’han identificat fins ara afecten la subunitat β₄ i només han implicat la subunitat α₆ en tres ocasions. El fet que els mutants per a la subunitat α₆ (que també interactua amb la β₁) no presentin una simptomatologia addicional a la que s’ha observat en els mutants per a la subunitat β₄ (que només s’associa amb la subunitat α₆) suggereix que altres integrines compensen l’absència de l’heterodímer α₆β_1.

 

2.2.4 MIOPATIA CONGÈNITA

Les miopaties congènites constitueixen un grup heterogeni de malalties musculars de caràcter no progressiu, les quals s’originen com a conseqüència d’un desenvolupament muscular anormal. Clínicament, aquestes patologies es manifesten amb una debilitat muscular generalitzada que apareix poc després del naixement. Recentment, les tècniques de diagnòstic molecular han permès determinar que alguns dels casos no classificats d’aquesta malaltia són deguts a mutacions de la integrina α₇, que afecten l’expressió funcional del heterodímer α₇β₁, el principal receptor de la laminina en els mioblasts i les fibres de la musculatura esquelètica.

L’expressió clínica d’aquesta forma de la malaltia és variable. Així, en alguns casos, a més de l’afecció muscular, hi ha retard mental i dificultat en la parla. La incidència d’aquesta variant és desconeguda del tot i se sospita que molts casos de miopatia congènita no diagnosticats molecularment tenen com a origen la mutació del gen codificant per a la subunitat α₇, ITGA7, el qual es localitza en el cromosoma 12 (12q13). D’altra banda, els models animals de la malaltia, obtinguts en ratolíns mitjançant recombinació homòloga, corroboren les dades clíniques i han permès confirmar que la integrina α₇β₁ és clau per a la integritat i connectivitat muscular, i també per a la generació de la força.

 

 

2.3 INTEGRINES I MALALTIES AUTOIMMUNITÀRIES

2.3.1 PEMFIGOIDE CICATRICIAL OCULAR

El pemfigoide cicatricial ocular és una malaltia ampul×lar subepitelial, molt poc freqüent, associada a la presència d’autoanticossos circulants contra la subunitat β₄ de la integrina α₆β₄, un dels components principals del complex hemidesmosòmic (vegeu els capítols «Hemidesmosomes» i «Les integrines en l’epidermis de la pell»). És una malaltia autoimmunitària que té una tendència pronunciada, en guarir, a deixar una cicatriu, que afecta la conjuntiva i altres mucoses (oral, nasal, faríngia, laríngia, genital), i menys freqüentment la pell. Hi ha manifestacions extraoculars en un 40 % dels casos. La malaltia es caracteritza pel fet de tenir un curs crònic, i manifesta un espectre de fenotips clínics ampli en funció tant dels llocs com de l’àrea afectada. El tractament és complex i, malgrat els esforços terapèutics, l’afecció ocular pot provocar la pèrdua de la visió. La ceguesa és conseqüència de la conjuntivitis crònica amb implicació corneal que acostumen a patir els malalts.

És interessant assenyalar que la majoria d’epítops reconeguts pels autoanticossos d’aquests malalts es localitzen en el domini intracel×lular d’aquesta subunitat. Aquesta troballa no és excepcional, ja que moltes malalties autoimmunitàries es desenvolupen com a conseqüència de la formació d’autoanticossos contra antígens intracel×lulars normalment inaccessibles, com ara ribonucleoproteïnes, histones o DNA. El mecanisme mitjançant el qual aquests autoanticossos entren dins la cèl×lula i s’uneixen a la diana intracel×lular és motiu d’investigació.

 

2.4 INTEGRINES I CÀNCER

2.4.1 INTRODUCCIÓ

Com s’ha tractat en els capítols precedents, les integrines són reguladors clau de diferents processos cel·lulars, com ara la diferenciació, la proliferació, la supervivència, la migració i la invasió. Així doncs, les integrines poden controlar diferents fenòmens característics del fenotip cancerós, com ara la pèrdua de diferenciació, la proliferació anòmala i l’augment de la supervivència, la invasió local i la infiltració en els teixits circumdants i, finalment, la propagació metastàtica. En aquest capítol es faran cinc cèntims sobre els mecanismes mitjançant els quals les integrines regulen el procés metastàtic.

 

2.4.2 INTEGRINES I METÀSTASI

El desenvolupament d’una metàstasi és un procés complex en el qual les cèl·lules tumorals se separen de la massa tumoral originària, migren a través de la matriu extracel·lular, entren en la circulació sanguínia o limfàtica, s’extravasen en òrgans distants i estableixen nous focus de creixement. Sembla que totes les evidències indiquen que les integrines són un dels reguladors principals d’aquests fenòmens. El patró d’expressió de les integrines en un determinat tumor és complex, ja que cada tipus de tumor mostra una gran heterogeneïtat en l’expressió d’aquestes proteïnes. No obstant això, es considera que la regulació per disminució o per augment d’algunes integrines en tumors poc diferenciats pot representar un tret distintiu del fenomen metastàtic. Un dels millors exemples de la relació entre les integrines i el procés metastàtic prové dels estudis dels melanomes cutanis.

Els melanomes cutanis metastatitzen molt ràpidament durant el curs de la malaltia, fent servir fonamentalment la circulació sanguínia per colonitzar òrgans distants, com ara els pulmons, els ossos, el fetge i el cervell. En comparació amb les lesions melanocítiques benignes, els melanomes malignes es caracteritzen per la pèrdua d’expressió de la integrina α₆β₁ (receptor de la laminina) i per l’augment de l’expressió dels heterodímers α₄β₁ (receptor de la VCAM-1) i α_vβ₃ (receptor de la PECAM-1, l’MMP-2 i la vitronectina, entre d’altres). Totes les evidències experimentals indiquen que aquest canvi d’expressió és determinant per al desenvolupament d’aquestes metàstasis. En efecte, els models animals experimentals de metàstasis melanocítiques mostren que el bloqueig funcional de les integrines α₄β₁ o α_vβ₃ mitjançant anticossos específics és suficient per impedir el desenvolupament d’aquestes metàstasis. D’una banda, l’expressió de la integrina α₄β₁ (=VLA-4 =CD49d/CD29) possibilitaria la migració transendotelial de les cèl·lules tumorals mitjançant la interacció amb la VCAM-1 (vegeu el capítol «Les integrines en la migració transendotelial»). De l’altra, l’expressió de l’heterodímer α_vβ₃ (=CD51/CD61) no només facilitaria la diapedesi en interactuar amb la PECAM-1 i l’MMP-2 (vegeu el capítol «Les integrines en la migració transendotelial»), sinó que a més afavoriria la capacitat migratòria de la cèl·lula melanocítica en matrius que continguin fibronectina o vitronectina.

Pel que fa a altres tipus de tumors, en la taula següent s’especifiquen canvis en l’expressió d’algunes integrines, els quals contribueixen al fenotip metastàtic:

Integrina	Expressió	Tipus de tumor
α2β1	Augment	— Carcinomes pancreàtics — Rabdomiosarcomes
	Disminució	— Càncer de mama — Càncer de bufeta — Càncer de còlon
α3β1	Disminució	— Adenocarcinoma de pulmó — Carcinoma de pulmó de cèl·lules petites — Carcinoma de còlon
α5β1	Disminució	— Càncer de mama
α6β4	Augment	— Carcinoma de cèl·lules escamoses del cap i del coll
αvβ6	Augment	— Carcinoma de còlon
α6	Augment	— Carcinoma de mama — Càncer de pròstata

 

 

BIBLIOGRAFIA

– Migració transendotelial

Berton G, Lowell CA. Integrin Signalling in Neutrophils and Macrophages. Cell Signal 1999; 11:621-635.

Harris ES, McIntyre TM, Prescott SM; Zimmerman GA. The Leukocyte Integrins. J Biol Chem 2000; 275:23409-23412.

Lindbom, L, Werr J. Integrin-dependent neutrophil migration in extravascular tissue. Sem Immunol 2002; 14:115-121.

Worthylake RA, Burridge K. Leukocyte transendothelial migration: orchestrating the underlying molecular machinery. Curr Op Cell Biol 2001; 13:569-577.

 

– Trombastènia de Glanzmann

French DL, Seligsohn U. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptors and Glanzmann’s thrombasthenia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 607-610.

Kato A. The biologic and clinical spectrum of Glanzmann’s thrombasthenia: implications of integrin α_IIbβ₃ for its pathogenesis. Crit Rev Oncol Hematol 1997; 26: 1-23.

Tomiyama Y. Glanzmann thrombasthenia: integrin α_IIbβ₃ deficiency. Int J Hematol 2000; 72: 448‑454.

 

– Deficiència d’adhesió leucocitària de tipus I

Bunting M, Harris ES, McIntyre TM, Prescott SM, Zimmerman GA. Leukocyte adhesion deficiency syndromes: adhesion and tethering defects involving β₂ integrins and selectin ligands. Curr Opin Hematol 2002; 9: 30‑35.

Roos D, Law SK. Hematologically important mutations: leukocyte adhesion deficiency. Blood Cells Mol Dis 2001; 27: 1000‑1004.

 

– Epidermòlisi ampul×lar juntural amb atrèsia pilòrica

Nakano A, Pulkkinen L, Murrell D, Rico J, Lucky AW, Garzon M, Stevens CA, Robertson S, Pfendner E, Uitto J. Epidermolysis bullosa with congenital pyloric atresia: novel mutations in the beta 4 integrin gene (ITGB4) and genotype/phenotype correlations. Pediatr Res 2001; 49: 618‑626.

Pulkkinen L, Uitto J. Mutation analysis and molecular genetics of epidermolysis bullosa. Matrix Biol 1999; 18: 29-42.

 

– Miopatia congènita

Burkin DJ, Kaufman SJ. The α7β1 integrin in muscle development and disease. Cell Tissue Res 1999; 296: 183-190.

Hayashi YK, Chou FL, Engvall E, Ogawa M, Matsuda C, Hirabayashi S, Yokochi K, Ziober BL, Kramer RH, Kaufman SJ, Ozawa E, Goto Y, Nonaka I, Tsukahara T, Wang JZ, Hoffman EP, Arahata K. Mutations in the integrin α7 gene cause congenital myopathy. Nat Genet 1998;  19: 94‑97.

 

– Pemfigoide cicatricial ocular

Bhol KC, Dans MJ, Simmons RK, Foster CS, Giancotti FG, Ahmed AR. The autoantibodies to α₆β₄ integrin of patients affected by ocular cicatricial pemphigoid recognize predominantly epitopes within the large cytoplasmic domain of human β₄. J Immunol 2000; 165: 2824‑2829.

Zillikens D. Acquired skin disease of hemidesmosomes. J Dermatol Sci 1999; 20: 134‑154.

 

Integrines i càncer:

 

Clezardin P. Recent insights into the role of integrins in cancer metastasis. Cell Mol Life Sci 1998; 54: 541‑548.

Felding‑Habermann B, Fransvea E, O'Toole TE, Manzuk L, Faha B, Hensler M. Involvement of tumor cell integrin αvβ3 in hematogenous metastasis of human melanoma cells. Clin Exp Metastasis 2002; 19: 427‑436.

Johnson JP. Cell adhesion molecules in the development and progression of malignant melanoma. Cancer Metastasis Rev 1999; 18: 345-357.

 

Fonts de referència terminològica

 

Inici pàgina